小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI可阻撓病毒入侵細胞，預防EB病毒與第1型單純疱疹病毒HSV-1感染 2025-06-09

陽明交通大學蔡明翰副教授團隊最新研究顯示，不論是擅長躲入B細胞且有致癌風險的EB病毒 (EBV)，還是喜歡伏在感覺神經且會造成口唇出現水泡並且反覆發作的第一型人類單純疱疹病毒 (HSV-1)，GMI都能大幅降低病毒的感染率，其主要的作用機制是讓病毒開啟細胞大門的鑰匙gB蛋白失靈，使得病毒就算已經黏附在細胞上，依然開不了細胞大門而難以登堂入室。

先前被證實能夠抑制新冠病毒入侵細胞的小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI (Ganoderma microsporum
immunomodulatory protein)，如今又被證明可以對抗疱疹病毒。根據陽明交通大學微生物及免疫學研究所蔡明翰副教授團隊2025年5月發表在《International Journal of Biological Macromolecules) (國際生物大分子雜誌) 的研究顯示，GMI可以阻止兩種類型的疱疹病毒遂行感染-------- 其一是擅長躲入B細胞且有致癌風險的EB病毒 (EBV)，其二是喜歡潛伏在感覺神經且會造成口唇出現水泡並且反覆發作的第一型人類單純疱疹病毒 (HSV-1)。

該研究由蔡明翰副教授領軍的腫瘤癌症病毒及病毒生物科技實驗室 【包括本論文第一作者Di Ngoc Kha Vo (武玉可怡)  第二作者Ho,Phan Thanh Ha (胡潘清霞) 等五名研究生】，聯手陽明交通大學傳統醫藥研究所林東毅教授、馬來亞大學理學院生物科學研究所 Yat-Yuen Lim副教授，及衛福部國家中醫藥研究所資訊中心主任曁臺北醫學大學醫學檢驗曁生物技術學系所蔡耿彰副教授等共同完成。

源自小孢子靈芝 (Ganoderma microsporum) 的GMI是由111個胺基酸組成、結構穩定、耐熱耐酸、可被單獨規格化量產的純蛋白質，其在蛋白質資料庫Protein Data Bank ( PDB ID：3KCW) 和美國衛生研究院的化學分子與生物活性資料庫PubChem (SID：461501955) 均登記有案。

2020年被美國FDA列為無保留意見的新膳食成 (NDI1133)，2022年再被台灣福部核准為可供食品使用原料，說明GMI具備高度的食用安全性；其在發現之初就確認的雙向免疫調節作用，以及十多年來被眾多研究團隊再三確認的體內抗種瘤作用 (尤其是抗肺癌) ，還有COVID-19疫情期間被意外發現可以經鼻吸入預防新冠病毒感染和相關肺炎，突顯出GMI多方面的健康功效與實用價值。

 

【Part 1】GMI vs.EB病毒

GMI既可阻斷EB病毒入侵上皮細胞，也能干擾EB病毒透過B細胞傳播

以親密接觸 (如親吻) 作為主要傳播途徑的EB病毒，通常都從口腔與咽喉的上皮細胞入侵體內，然後再躲進B細胞長期潛伏，待免疫低下時再重新活化，由被感染的B細胞將病毒傳給不同部位 (如鼻咽、胃部) 的上皮細胞，干擾細胞的正常運作，進而引發細胞癌變。換句話說，如果能增強上皮細胞的防禦能力，就有降低相關的致癌機會。(註：上皮細胞是構成皮膚和內臟最外層，以及口腔、呼吸道、消化道等各種腔道表層，還有血管內壁表層的細胞。)

本研究即觀察到，GMI不論是跟EB病毒和上皮細胞一起培養(圖1)，還是跟帶有EB病毒的B細胞和上皮細胞一起培養(圖2)，都能降低病毒入侵上皮細胞的機會，而且效果與GMI濃度呈正相關，顯示GMI有保護上皮細胞防禦EB病毒的作用。

 

【圖1】GMI可降低EB病毒對上皮細胞的感染率

 

【圖2】GMI可阻止EB病毒透過B細胞傳給上皮細胞

 

GMI可抑制不同致癌特性的EB病毒

上述實驗使用的EB病毒是偏好感染上皮細胞的「M81野生型 (原生型) 病毒株」，來自一名鼻咽癌患者。為了確認GMI抑制EB病毒的有效性是否會因不同毒株而有所差異,，研究者另外還選用兩種不同特性的EB病毒株，分別跟上皮細胞進行PK：其一是同樣偏好感染上皮細胞，但與胃癌相關的YCCEL1病毒株；其二為偏好感染B細胞，與淋巴瘤相關毒株近似的MSHJ病毒株。

結果發現，這三種EB病毒在濃度06µM的GMI介人下， 幾乎都無法造成細胞感染 (圖3)，顯示GMI抑制EB病毒感染可能具有某種程度的廣效性。由於0.6µM的GMI對實驗所用的兩種上皮細胞存活率並無著影響 (圖4)，亦即不會減少EB病毒入侵的潛在對象，因此GMI降低感染率的作用顯然是透過其他方式達成的。

 

【圖3】GMI對三種特性的EB病毒都有抗感染作用

 

【圖4】GMI抗EB病毒的有效濃度( 0.6µM) 對上皮細胞存活率並無顯著影響

 

GMI可干擾EB病毒與細胞的膜融合，阻止已經兵臨城下的病毒登堂入室

對EB病毒和後續實驗會提到的HSV-1來說，它們對細胞的感染可以分成幾個階段：附著 (病毒蛋蛋白與細跑受體結合)，膜融合 (病毒外套膜與細胞膜融為一體)，入侵 (病毒的遺傳物質進到細胞裡)，複製 (劫持細胞複製新的病毒殺粒)，以及二次傳播 (釋出病毒生力軍去感染更多細胞)。當病毒無法附著在細胞上，或不得其門而入，或複製過程受阻，或新生病毒被鎖在細胞理都影響病毒的感染效率。

所以GMI抑制EB病毒感染的作用主要發生在哪個階段？根據本研究的實驗顯示，當EB病毒接觸細胞之初 (還沒進入細胞之前) 就有GMI存在，對感染的抑制效果最好 (可减少近75%的細胞受到感染)，遠勝病毒已經入侵細胞才加入GMI亡羊補牢。不過GMI並未影響EB病毒附著細胞的能力，其抗感染作用主要來自「阻止EB病毒與細胞之間的膜融合 (membrane fusion))」。

 

膜融合是EB病毒 (還有第一型單純疱疹病毒HSV-1)入侵上皮細胞的主要方式，過程中需要病毒外膜上的多種糖蛋白(glycoprotein) 和細胞表面的受體相互協作。其中，病毒外膜上的gB (glycoprotein B，糖蛋白B) 負責執行膜融合的動作，故有「融合蛋白」之稱；而上皮細胞表面的EphA2受體則有促進融合的作用，可以大幅提高病毒進入細胞的效率。

 

根據本研究的實驗發現，GMI不但能與gB結合，也能EphA2結合，此作用會讓干擾二者原本的活性與功能，進而讓膜融合的過程無法進行或效率變慢，使得已經兵臨城下的病毒無法順利地打開細胞大門登堂人室( 圖5 ) 。

 

 

 【圖5】GMI阻止EB病毒和HSV-1入侵細胞的機制示意圖

 

 

GMI也能阻撓EB病毒感染B細胞

如前所述，B細胞是除了上皮細胞之外，另一個被EB病毒鎖定的攻擊目標。尤有甚者，B細胞同時也是EB病毒進到體內之後躲避免疫系統追編的藏身之所，長期被EB病毒挾持的B細胞除了可能在未來 (免疫低下時) 成為EB病毒再次活化後的複製工廠，更可能被EB病毒轉化成永生生不死的癌細胞。

本研究使用人類初代B細胞 (直接從人體周邊血分離而得的新鮮B細胞 )測試GMI在EB病毒環伺下對它們的保護作用，結果幾乎限GMI保護上皮細胞的效果如出一轍 (圖6)，而且抑制感染的主要作用階段也是發生在EB病毒剛接觸B細胞的前幾小時。

由於實驗還發現GMI並不能阻止EB病毒附著在B細胞上，因此研究團隊合理推測，GMI阻撓EB病毒入侵B細胞的關鍵，應該也是跟「GMI結合EB病毒的gB蛋白，進而干擾病毒膜融合的過程」有關。

 

【圖6】GMI可降低EB病毒對B細胞的感染率

 

【Part 2】GMI vs.第一型人類單純疱疹病毒HSV-1

GMI可阻止HSV-1感染上皮細胞

HSV-1跟EB病毒都能經由睡液傳播的疱疹病毒，也都具有結構與功能相似的融合蛋白gB，所以研究團隊也檢測了GMI對抗HSV-1的能力。結果發現，GMI確實可以跟HSV-1的gB蛋白緊密結合，而且可以在濃度0.6µM的條件下 (就如GMI抑制EB病毒感染上皮細胞的有效劑量一樣) 阻止HSV-1感染上皮細胞，其效果甚至顯著優於專門用來阻止HSV-1與細胞膜融合的中和抗體 (圖7)。

 

【圖7】 GMI抑制HSV-1 感染上皮細胞的效果優於研究用途的中和抗體DL-6和10B7

 

GMI抑制HSV-1感染的作用機制：病毒不易附著細胞，也不易透過膜融合入侵細胞

上述實驗所用的中和抗體DL6和10B7主要是讓病毒侵犯細胞必要的兩種糖蛋白失靈：前者針對負責與細胞表面受體給合進而引發後續融合反應的gD (糖蛋白D)，後者針對實際執行膜融合的gB (糖蛋白B)，然而GMI不管在何種濃度下的抗感染效果都在它們之上 (圖7)，顯示GMI抑制HSV-1感染上皮細胞不僅是透過干擾病毒與細胞膜融合單一機制，而是還有其它作用機制參與。

果不其然! 經研究團隊進一步探究發現，相較於GMI抑制EB病毒感染細胞主要是發生在病毒進人細階段，GMI對HSV-1附著細胞和進入細胞都有很顯著的抑制作用一一可使附著細胞表面的病毒量減少85%，也能使膜融合的發生率降低近70% (圖8)。

因此，只要在病毒接觸細胞早期加入GMI，都能大幅降低上皮細胞的感染率。實驗還發現，先經GMI洗禮兩小時再接觸HSV-1的上皮細胞，即使在病毒挑戰過程中沒有GMI護航，也能提高細胞對病毒的防禦力。但最好的抗感染效果則是在HSV-1尚未出現前就用GMI保護細胞，並且在HSV-1威脅期間仍持續使用GMI護航，那麼被感染的細胞將變得少之又少 (圖9)。

【圖8】 GMI對於HSV-1附著上皮細胞 (上圖左) 與膜融合 (上圖右) 的抑制效果

 

【圖9】GMI在不同時間介入對HSV-1感染上皮細胞的抑制效果

 

【Part3】GMI抗疱疹病毒的獨特之處

GMI結合融合蛋白gB的機制，賦予它抗疱疹病毒的廣效性

gB蛋白的Domain l是病毒執行膜融合的活性核心區域，EB病毒與HSV-1主要就是依靠這個區域與細胞胞膜店合，進而將病毒的遺傳物質送人細胞，當gB蛋白的這個區域結合了其它物質 (如GMI)，就會阻礙它跟細胞膜的結合------就像原本能夠開門的鑰匙，因為結構改變而無法插入或轉動門鎖。

本研究透過AI工具進行的結構預測分析即顯示，GMI與gB蛋白的結合位點正好就集中在這個區域 (圖10)，此一發現無疑為GMI抑制EB病毒與HSV-1感染的作用再添一項有力證據。

 

【圖10】 AI模擬GMI與疱疹病毒融合蛋白gB的結合位點

 

本研究還發現，另一種同樣能經由唾液傳播的疱疹病毒------巨細胞病毒 (HCMV) -------其負責執行膜融合的gB蛋白也能跟GMI結合。

疱疹病毒在生物分類學上有α，β，γ三種亞型，HSV-1、巨細胞病毒與EB病毒剛好分屬這三種亞型，本研究又證明GMI都能跟它們的gB蛋白結合，加上gB蛋白在疱疹病毒家族中貝有高度的結構保守性 (亦即這種蛋白在不同疱疹病毒之間的關鍵結構幾乎一樣，且在演化過程中維持穩定、不易改變)，因此研究團隊推測，GMI抗感染的有效性可能不只局限在實驗所用的幾種庖疹病毒，而是會對整個庖疹病毒家族都有抑制潛力。

 

GMI預防感染的作用類似疫苗，不同於現有抗病毒藥物

綜合上述研究成果可知，GMI是少數能同時針對三大疱疹病毒亞型 (α，β，γ) 發揮抑制作用的單一蛋白質，其結合gB蛋白活性區進而導致病毒無法透過膜合進入細胞的機制，讓GMI可以發揮「預防感染」的作用，其與現有抗病毒藥物主要都是針對入侵細胞後的複製過程進行干擾或抑制的「感染後再設法防堵」全然不同，而這種「預防感染」的作用正是GMI抗病毒的獨道之處。

回頭看之前GMI被科學證明的抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 作用，是促使細胞把ACE2受受體收到細胞內，讓病毒不得其門而入；這回GMI被科學證明的抗疱疹病毒作用，則是讓病毒開啟細胞大門的鑰匙gB蛋白失靈，使得病毒就算已經黏附在細胞上，依然開不了細胞大門而難以登堂入室，此二者的異曲同工之妙，無不暗示GMI有類似疫苗的保護效果。

GMI的食品原料和膳食成分的安全性，讓GMI抗病毒的研究成果有機會落實在日常生活裡，而不只是一時研究興起的畫餅充飢。如果再考慮GMI還同時具備抗癌廣效性，以及對提升免疫力與抑制制異常發炎發的雙向調節性，那麼形容GMI就像創造天選之人的天選之材，或許並不為過。

 

原文出處：靈芝新聞網